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    趙巖組/張凱組合作揭示關鍵藥物靶點NHE1-CHP1復合物的調控以及小分子抑制機制

      

      2021年6月9日,中國科學院生物物理研究所趙巖課題組、張凱課題組和加拿大McGill University的John Orlowski課題組在《Nature Communications》上合作發表題為"Structure and mechanism of the human NHE1-CHP1 complex"的研究論文。該研究揭示了人源NHE1-CHP1復合物的結構、介導胞內外離子交換的的構象轉換機制、小分子藥物Cariporide抑制轉運活性的分子機理,以及CHP1對NHE1活性的調控方式。

      NHE(Na+/H+ Exchangers)是一類廣泛存在于原核和真核細胞中的轉運蛋白家族。NHE家族介導了細胞膜兩側鈉離子和質子的交換,在調控細胞體積和胞質pH等方面發揮了重要作用。NHE1定位在質膜上,在人體細胞中普遍表達,是NHE家族在真核生物中被第一個鑒定的成員。人體中,NHE1的過度激活與心肌缺血后再灌注損傷和癌細胞轉移等一系列病理活動有關。CHP1(Calcineurin B homologous protein 1)是NHE1的輔助亞基,在人體中同樣廣泛表達。CHP1與NHE1直接結合并顯著增強了其轉運活性,對NHE1正常發揮生理功能有重要作用。

      研究人員利用冷凍電鏡單顆粒技術,成功解析了人源NHE1-CHP1復合物在pH7.5條件下、pH6.5條件下的內向構象和pH7.5條件下小分子藥物Cariporide結合外向構象的高分辨率結構。人源NHE1呈現同源二聚體形式,單體包含13個跨膜螺旋,可被劃分為二聚化結構域(TM1-3,7-10)和核心結構域(TM4-6,11-13)。二聚化結構域和核心結構域的相對運動,介導了膜兩側鈉離子和質子的交換。CHP1與NHE1的C端兩親性螺旋HC1結合,并在NHE1的內向和外向構象之間呈現不同的結合角度。小分子藥物Cariporide與底物鈉離子競爭性結合在NHE1靠近胞外側的底物結合口袋中,并且阻滯了結構域間的相對運動,從而抑制了NHE1-CHP1復合物的轉運活性。

      中國科學院生物物理所趙巖研究員、張凱研究員和加拿大McGill University的John Orlowski教授是本研究的共同通訊作者。博士研究生董艷麗和高逸偉為本文的共同第一作者。該研究獲得中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、國家自然科學基金和加拿大創新基金會(Canadian Foundation for Innovation)的經費支持。

    圖1. NHE1-CHP1復合物的整體結構

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